基因療法是一種治療方法，可以實(shí)現(xiàn)治療性蛋白的長期表達(dá)和組織特異性表達(dá)，且能夠治療傳統(tǒng)藥物無法治療的疾病，或顯著改善治療效果。其中，基因療法中的CRISPR可以幫助研究人員快速有效地對基因組進(jìn)行有針對性的切割。CRISPR具有特異性和易用性，成為一種有潛力的工具，可用于去除缺陷基因，治療遺傳疾病或癌癥，編輯作物的基因組以增加其產(chǎn)量或抗病性等。

然而，CRISPR技術(shù)也存在一些限制：除了在目標(biāo)位置進(jìn)行切割外，CRISPR還會在具有相似序列的非預(yù)期位置進(jìn)行切割，導(dǎo)致脫靶。脫靶切割可能發(fā)生在整個(gè)基因組中，產(chǎn)生有害的突變，損害細(xì)胞功能或直接殺死細(xì)胞。

因此，CRISPR技術(shù)中的脫靶風(fēng)險(xiǎn)是限制其廣泛應(yīng)用的主要因素之一。如何正確評估和降低脫靶效應(yīng)是當(dāng)前亟待解決的問題。目前，得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致錯(cuò)誤切割的蛋白質(zhì)的一個(gè)以前未知的結(jié)構(gòu)，并對其進(jìn)行了調(diào)整，將脫靶突變的可能性降低到原來的1/4000。該研究成果已發(fā)表在《自然》雜志上。

具體來說，CRISPR工具通常使用一種名為Cas9的蛋白質(zhì)對活細(xì)胞中的特定DNA序列進(jìn)行精確編輯。這可能涉及切斷有問題的基因，如那些導(dǎo)致疾病的基因，和/或插入有益的基因。通常情況下，Cas9蛋白質(zhì)在尋找DNA代碼中20個(gè)字母的特定序列時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)其中有18個(gè)字母與目標(biāo)匹配，仍然會進(jìn)行編輯。

為了找出這種情況發(fā)生的原因，研究團(tuán)隊(duì)使用低溫電子顯微鏡觀察了Cas9與不匹配序列相互作用時(shí)的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在與不匹配序列相互作用時(shí)，Cas9會伸出一個(gè)奇怪的手指狀結(jié)構(gòu)來穩(wěn)定DNA序列，導(dǎo)致蛋白質(zhì)仍然能夠進(jìn)行編輯。

在發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制后，研究小組對這一手指狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行了調(diào)整，使其不再穩(wěn)定DNA而是推離它。這阻止了Cas9對該序列的編輯，使工具的脫靶突變可能性降低至原來的1/4000。新蛋白質(zhì)被稱為SuperFi-Cas9。

目前，SuperFi-Cas9僅在試管中的DNA中進(jìn)行了測試，但研究人員計(jì)劃將其用于活細(xì)胞中的基因編輯，以改進(jìn)CRISPR，使其在醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)應(yīng)用中更安全可靠。

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